Inmunoterapia antes de operar el melanoma: 98,8 % de quienes respondieron seguía vivo a los 5 años

El melanoma que ya se extendió a los ganglios se ha tratado durante décadas en el mismo orden: primero el cirujano saca el tumor y los ganglios afectados, y después, si hace falta, llega el medicamento. En los últimos años varios hospitales dieron vuelta esa secuencia y empezaron por el medicamento, con unas pocas dosis de inmunoterapia antes de entrar al quirófano. Un análisis publicado el 1 de octubre en Nature Medicine reunió a 1.038 pacientes tratados así en 26 centros de distintos países y fue a ver qué les pasó cinco años más tarde. A quienes el tumor casi les desapareció con esas primeras dosis, seguía vivo el 98,8 %.

Qué hicieron

El trabajo lo firma el International Neoadjuvant Melanoma Consortium, una red de hospitales encabezada por Georgina V. Long, del Melanoma Institute Australia y la Universidad de Sídney. No es un ensayo nuevo, sino un análisis agrupado: los investigadores reunieron los datos paciente por paciente de 26 centros y los estudiaron como un solo conjunto. De los 1.038 pacientes, 755 (72,7 %) habían participado en algún ensayo clínico y 283 (27,3 %) se trataron fuera de ensayo, en la atención habitual de esos hospitales. Todos tenían melanoma de piel operable, casi siempre en estadio III, el que ya llegó a los ganglios.

Antes de la cirugía, 735 pacientes recibieron inmunoterapia (los inhibidores de punto de control, que sueltan el freno del sistema inmunitario para que reconozca al tumor), 119 recibieron terapia dirigida con inhibidores de BRAF y MEK, y 184 una combinación de ambas. Ese tratamiento previo duró entre siete y nueve semanas, y después vino la operación, a la que llegaron 981 pacientes, el 94,5 %. Ahí aparece la medida que organiza el estudio: el patólogo revisó al microscopio el tejido extirpado y contó cuánto tumor vivo quedaba; cuando quedaba un 10 % o menos, se registró como respuesta patológica mayor.

Qué encontraron

Con inmunoterapia, el 57,8 % de los pacientes alcanzó esa respuesta patológica mayor, frente al 51,4 % con terapia dirigida y el 44,6 % con la combinación de las dos. Dentro de la inmunoterapia, juntar un anti-PD-1 con otro inmunoterápico funcionó mejor que el anti-PD-1 en solitario (61,4 % contra 49,5 %). Y haber respondido así resultó ser el dato que mejor anticipó lo que vino después: entre los tratados con inmunoterapia que lograron respuesta patológica mayor, la supervivencia a cinco años fue del 98,8 % con anti-PD-1 solo y del 97,9 % con anti-PD-1 combinado, mientras que entre quienes no respondieron fue del 71,6 %.

Mirando el total, sin separar por respuesta, la supervivencia a cinco años fue del 83,3 % con anti-PD-1 solo, del 87,5 % con anti-PD-1 combinado y del 83,9 % con inmunoterapia más terapia dirigida. El esquema que salió claramente peor fue la terapia dirigida sola, con un 69,8 %. Los autores lo dicen sin adornos: para quienes no responden siguen faltando estrategias.

El segundo hallazgo importa tanto como el primero, porque apunta en la dirección contraria a la habitual en oncología: menos tratamiento, no más. Entre los que respondieron bien a la inmunoterapia previa, algunos siguieron recibiéndola después de operarse y otros no volvieron a tomar nada. A los cinco años la supervivencia fue del 98,4 % sin tratamiento posterior y del 97,6 % con él. Seguir no les añadió beneficio, con un matiz: nadie sorteó quién continuaba, fue una decisión médica caso por caso, y los autores piden comprobarlo en un estudio hecho para eso.

Entre los pacientes con respuesta patológica mayor a cualquier esquema de inmunoterapia, la supervivencia global a cinco años fue del 98,0 %, lo que confirma que la respuesta patológica sigue siendo predictiva tanto con un solo fármaco como con combinaciones.

Georgina V. Long y colaboradores, International Neoadjuvant Melanoma Consortium, Melanoma Institute Australia y Universidad de Sídney

Lo que el estudio no dice

No es un ensayo aleatorizado que compare dar el medicamento antes contra darlo después de operar. Es la suma de varias cohortes, y en el propio artículo la comparación con el esquema clásico se hace contra cifras históricas de otros estudios, no contra un grupo sorteado al azar: con esa base no se puede afirmar que el orden, por sí solo, sea la causa de estos resultados. El límite más importante está escondido en la expresión «cinco años», porque el seguimiento mediano del grupo fue de 2,6 años y esas tasas se estiman a partir de los pacientes que ya llegaron hasta ahí. Y el 98,8 % no retrata a los 1.038 pacientes, sino al subgrupo que respondió.

Los 26 centros son hospitales con mucha experiencia en este esquema y con un servicio de patología acoplado al equipo quirúrgico, algo que los autores señalan como un posible motivo para que los resultados se vean mejores de lo que serían sin esa estructura. Tampoco se puede extender esto a otros cánceres ni al melanoma metastásico que no se puede operar. Y hay que decirlo fuera de la letra chica: aunque el proyecto no tuvo financiamiento dedicado de la industria, buena parte de los 53 autores declara consultorías, asesorías o fondos de investigación de los fabricantes de estos medicamentos, entre ellos Bristol Myers Squibb y Merck Sharp & Dohme.

Qué significa para ti

Si alguien de tu familia tiene un melanoma que ya llegó a los ganglios y que se puede operar, lo que aporta este análisis no es un medicamento nuevo, sino una pregunta concreta para llevar a la consulta: en qué orden conviene hacer las cosas, y qué se decide después según lo que el patólogo encuentre en el tejido. Esa decisión no se toma leyendo una noticia, se toma con el oncólogo y con el equipo que va a operar, porque depende del estadio, de las mutaciones del tumor y del estado general de cada persona. Lo que el estudio deja claro es que el informe de patología posterior a la cirugía dejó de ser un trámite de archivo: hoy es lo que mejor anticipa el pronóstico.